糖代謝の調節機構

はじめに

　血糖値の恒常性は、インスリンとグルカゴンに代表されるホルモンによって、肝臓の糖産生と末梢組織におけるグルコース利用が調節されることで維持されている。本稿では、これらのホルモンによる肝臓と骨格筋・脂肪組織における糖代謝調節機構について概説する。また後半では、その他の臓器を標的とする糖尿病治療薬としてメトホルミンとSGLT2阻害薬を取り上げ、消化管および腎臓を介した血糖降下作用の機序を紹介する。

1．肝臓における糖代謝調節

　摂食時には、経口摂取した炭水化物由来のグルコースが主にATP（アデノシン三リン酸）の供給源となる。また余剰なグルコースや遊離脂肪酸は、グリコーゲンや中性脂肪に変換されエネルギー源として、前者は骨格筋や肝臓に、後者は主に脂肪組織に貯蔵される ^1）。
　肝細胞では、グルコースはGLUT2（glucose transporter type 2）を介して細胞内へ取り込まれる。摂食時には、グルコースはグルコキナーゼによりグルコース-6-リン酸へとリン酸化され、グリコーゲン合成と解糖系で利用される。グルコース-6-リン酸は解糖系によりピルビン酸へと変換され、ミトコンドリア内に輸送されてアセチルCoAとなり、クエン酸回路に入っていく。また、アセチルCoAは、脂肪酸や中性脂肪の合成にも用いられる。解糖系とクエン酸回路で作られたNADHとFADH2は、電子伝達系への電子供与体となり、これらが酸化される過程で形成されるプロトン（水素イオン）の濃度勾配を駆動力とするATP合成酵素によってATPが生じる。呼吸商（respiratory quotient：RQ）は酸素消費量に対する二酸化炭素排出量の体積比であり、グルコース（C₆H₁₂O₆）が酸化される際は、RQ = 6CO₂/6O₂ = 1となる。脂質のRQは平均すると約0.7、タンパク質のRQは約0.8であるため、生体のRQは通常0.7～1の間で推移する。
　肝細胞における摂食時の糖・脂質代謝はインスリンによって制御されている。インスリン受容体は、α-サブユニットとβ-サブユニットからなり、インスリンが結合するとβ-サブユニットのチロシンキナーゼ活性が増加する。インスリン受容体の自己リン酸化が起こると、インスリン受容体基質（insulin receptor substrate：IRS）がリクルートされてリン酸化される。IRSタンパク質は、次にPI3キナーゼ（phosphoinositide 3-kinase：PI3K）をリクルートして活性化し、PI3Kはホスファチジルイノシトール二リン酸（PIP2）をリン酸化してホスファチジルイノシトール三リン酸（PIP3）を生成する。PIP3によって活性化された3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（PDK1）は、次にセリンスレオニンキナーゼであるAKTをリン酸化することで活性化する。活性化したAKTはグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK3）依存性の経路を含む複数のメカニズムでグリコーゲン合成を誘導する。また、糖新生系酵素遺伝子の発現を誘導する転写因子であるFoxO1をリン酸化して阻害することにより、糖新生系酵素の発現を抑制するとともに、グルコキナーゼの発現を誘導して解糖を促進する。さらに、AKTはTSCタンパク質をリン酸化し阻害することにより、mTORC1（mTOR複合体1）を活性化して、タンパク質合成、脂質合成を促進する（図1）^2）。