4．高コレステロール血症治療とスタチン不耐

はじめに

　1973年、遠藤章博士が青カビ（Penicillium citrinum）の培養液からスタチンの原型となるML-236B（コンパクチン）を発見した。そしてこの発見が、1989年、平成元年世界的に画期的な高コレステロール血症治療薬のプラバスタチン（メバロチン^®）につながった。これ以来、LDLコレステロール（LDL-C）値を安全に容易に約20％低下させることが可能になった。その後、strong statin（強力なスタチン）が、2016年には抗体薬のエボロクマブ（レパーサ^®）が登場し、さらに2020年に欧州で、2023年にはわが国で、画期的な（innovativeな）siRNAである核酸医薬品のインクリシラン（レクビオ^®）が登場し、LDL-C値をベースラインから約50%以上の低下維持が容易になった ^1）。しかしながら、虚血性心疾患の発症は明らかに低下したが、わが国において、LDL・酸化LDL仮説（図1）に基づき上記の薬剤の発展がなされたにもかかわらず、平成から令和と約35年経過し、「心疾患（高血圧性を除く）」による死亡数の低下が認められないとの結果である。それどころか、コロナ感染後急増している（図2）。致死的不整脈や心不全にも目を向ける必要もあるが、本稿では「心疾患」による死亡率の低下が認められない理由として、スタチン不耐に注目し、わが国で策定された『スタチン不耐に関する診療指針2018』 ^2）を中心に解説して述べる。

1．LDL-C管理達成率の低さの理由

　「心疾患」による死亡率の低下が認められない理由として、LDL-C管理達成率の低さにあることも考えられる。達成率を上げ死亡率を低下させるため、わが国では過去ガイドラインが何度か2002年以来5年ごとに改訂が繰り返されてきた。しかしながら、改訂がなされるたびに、LDL-C管理達成率の低さがいつも大きな課題となっている。その背後にある理由として、スタチン不耐 ^3）、スタチン感受性（薬剤トランスポータなど）、他薬剤併用スタチン薬物動態、LDL-C測定分析、医師の動脈硬化への認識（捉え方）の違いなどを問題とする必要がある ^4）。その中でも、スタチン不耐問題は深刻である。スタチン不耐患者の冠動脈CT所見は著しく重症である。速やかに対処しないと突然死する場合が多く、海外ではスタチン不耐患者の頻度は10～30％と高い。わが国では『スタチン不耐に関する診療指針2018』 ^2）による診断に当てはまらないスタチン服用困難者が多く、スタチン以外の代替薬の開発が急務とされてきた。ようやく、2025年11月にベンペド酸 ^{5, 6）}（ATPクエン酸リアーゼ阻害薬、ネクセトール^®）が薬価収載された。この薬剤は低分子医薬品で比較的安価であるため、PCSK9抗体薬の次の一手として注目されている ^7）。