脂質異常症の治療 コレステロール低下薬の最新エビデンス

1．ポイント

・高LDL-C血症は動脈硬化リスクとなる。特に遺伝的な高LDL-C血症（家族性高コレステロール血症：FH）はリスクが高く見逃さないように気をつける。
・LDL-C低下薬は動脈硬化リスクを軽減する。動脈硬化リスクが高いほど、LDL-Cの管理目標値を低く設定して治療する（the lower, the better）。
・まず内服薬をエビデンスの順に（スタチン＞小腸コレステロールトランスポーター阻害薬［エゼチミブ］＞陰イオン交換樹脂［レジン］）適宜組み合わせて使用し、内服でも管理目標値に達しなければPCSK9阻害薬を用いる。
・二次予防の場合など、速やかなLDL-C低下が望ましい場合は、スタチンに加えて早期のPCSK9阻害薬の導入を検討する。
・高LDL-C血症の動脈硬化リスクは、LDL-C値が高いほど、またその期間が長いほど高くなる（cholesterol x years risk：生涯コレステロールリスク）。どのくらい下げるか、とともに、いつから下げるか、いかに早期に診断し治療を進めるか、が大切である（the lower, the earlier, the better）。

2．総論

　高LDL-C血症は動脈硬化の最大のリスクの一つである。そのリスクは、動脈硬化の危険因子（加齢、男性、脂質異常症［LDL-C、HDL-C］、高血圧、耐糖能異常、喫煙など）を多く有するほど高い。糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、末梢動脈疾患（PAD）を有する場合はリスクが高く、遺伝的な高LDL-C血症（家族性高コレステロール血症：FH）がある場合にはさらにリスクが高い。また、一次予防よりも二次予防（冠動脈疾患またはアテローム血栓性脳梗塞）ではリスクが高くなる ^1）。
　多くの臨床研究から、LDL-C低下薬を用いると、LDL-C低下とともに動脈硬化リスクが減少すること（the lower, the better）が確立されてきた。LDL-Cは治療可能かつ治療効果の高い動脈硬化リスクである。動脈硬化リスクの高い人ほどLDL-Cをしっかりと下げることが大切である。
　日本動脈硬化学会によるガイドライン（動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版）はこの基本に基づいて作られている。2022年版では、従来版よりもLDL-Cの管理目標値がより詳しく、個々のリスクに対応できるように設定されている。一次予防では、リスクに応じて低リスクは160mg/dL未満、中リスクは140mg/dL未満、高リスクは120mg/dL未満だが、さらにハイリスクな高リスク（糖尿病かつ「PAD、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）合併時、または喫煙あり」の場合）では＜100mg/dLを考慮する。二次予防（冠動脈疾患またはアテローム血栓性脳梗塞）では基本的に100mg/dL未満だが、さらにハイリスクな二次予防（「急性冠症候群」、「家族性高コレステロール血症」、「糖尿病」、「冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞［明らかなアテロームを伴うその他の脳梗塞も含む］」のいずれかを合併する場合）では70mg/dL未満を考慮する ^1）。
　管理目標の達成のため、内服薬をエビデンスと薬価を考慮して用いる（スタチン＞エゼチミブ＞レジン）ことが基本となるが、それでも下がらない場合は、PCSK9（プロ蛋白転換酵素サブチリシン／ケキシン9型）阻害薬が適応となる。
　PCSK9阻害薬は、LDL受容体の分解を促進する蛋白PCSK9（図1）に対する抗体医薬（皮下注）である。LDL受容体の発現増強を介して、強力なLDL低下作用（約60%減）を有し、心血管イベント抑制のエビデンスが示されている。PCSK9阻害薬処方にあたっては、薬価が高いこと、長期的な安全性は今後の課題でもあることに留意し、適応は慎重に判断する ^2〜4）。適正使用の観点からは、①FH、②心血管イベントのハイリスク病態（主に冠動脈疾患二次予防）、③スタチン不耐、がPCSK9阻害薬の良い適応となる。